اختراع الوارفارين

اختراع الوارفارين

[email protected]
تعد النباتات مصدرًا للعديد من المركبات النشطة بيولوجيًا، بما في ذلك الكومارينات . الديكومارول هو مركب يشبه الكومارين يتم إنتاجه من الكومارين عند التلف بواسطة الفطريات في البرسيم الحلو(Melilotus albus) . يتم استخدامه كمضاد للتخثر عن طريق الفم، كما أن وجوده في العلف بتركيزات عالية غير مرغوب فيه بالنسبة لحيوانات الرعي. يعمل ديكومارول عن طريق تثبيط تخليق الكبد لعوامل التخثر المعتمدة على فيتامين ك .
تعود أصول الوارفارين إلى مزرعة في الغرب الأوسط. أثناء عاصفة ثلجية في أوائل عام 1933، قاد مزارع يُدعى إد كارلسون سيارته لمسافة تزيد عن 200 ميل من دير بارك في شمال غرب ولاية ويسكونسن إلى مبنى الكابيتول بالولاية، ماديسون. كان يبحث عن طبيب بيطري تابع للدولة لتشخيص حالة كانت تقتل أبقاره. وجد كارلسون أن معظم المكاتب مغلقة يوم السبت، وبدلاً من ذلك دخل إلى مختبر كارل بول لينك، الأستاذ في حرم جامعة ويسكونسن في ماديسون (UW-Madison). قام لينك ومساعده الطالب، يوجين فيلهلم شوفيل، بفحص ما أحضره كارلسون معه – إبريق حليب مملوء بالدم، وبقرة ميتة، وكومة من القش المتعفن. تعرف الباحثون على علامات مرض البرسيم الحلو: عدم تجلط دم البقرة، ونزف الحيوان حتى الموت، وكان السبب هو قش البرسيم المتعفن.
أصبح مرض البرسيم الحلو مشكلة مستمرة لقطعان الماشية في جميع أنحاء شمال الولايات المتحدة وجنوب كندا في أوائل القرن العشرين. خلال عشرينيات القرن الماضي، قام اثنان من الأطباء البيطريين، هما فرانك دبليو سكوفيلد في أونتاريو ولي إم رودريك في داكوتا الشمالية، بتتبع سبب الإصابة بالبرسيم الرطب الفاسد. واصل الباحثون دراسة المرض حتى ثلاثينيات القرن العشرين. سمع لينك لأول مرة عن مشكلة البرسيم الحلو من روس أ. جورتنر في جامعة مينيسوتا. في هذه الأثناء في ويسكونسن، كان عالما الوراثة رويال ألكسندر برينك ووليام ك. سميث يدرسان الكومارين، وهي المادة الكيميائية الموجودة في البرسيم والتي تجعل رائحته حلوة ولكن طعمه مر. وكما تبين، فإن الكومارين الموجود بشكل طبيعي سيكون مهمًا في حل لغز مرض البرسيم الحلو.

قد يكون “الوارفارين”، الاسم العام لدواء مخفف الدم الموصوف طبيًا والذي تم طرحه في السوق لأول مرة في الخمسينيات، . تدعي هذه الإعلانات أن أدوية تخفيف الدم الأحدث، والتي تستخدم لمنع السكتات الدماغية وغيرها من المشاكل الطبية الهامة، أكثر ملاءمة لتناولها أو أن لها آثار جانبية أقل. ومع ذلك، تذكر الإعلانات اسمه لأن الوارفارين يضع المعيار كدواء محترم عالميًا ومنقذ للحياة، ولا يزال منافسوه في الأيام الأخيرة يهدفون إلى التغلب عليه.
تمتد مساهمات الوارفارين في العلوم إلى ما هو أبعد من استخدامه في المرضى من البشر. تم التعرف على الوارفارين لأول مرة في مختبر جامعة ويسكونسن، وهو أشهر عائلة من المواد الكيميائية التي خدمت قدرتها على منع الدم من التجلط مجموعة متنوعة من الأغراض – بدءًا من مراقبة أعداد القوارض، وحتى علاج رئيس أمريكي بعد نوبة قلبية.
سواء تم تحديده على أنه ديكومارول أو وارفارين الصوديوم، من خلال الصيغ الجزيئية المعقدة أو الاسم التجاري، فإن الوارفارين وأبناء عمومته الكيميائيين عبارة عن مواد كيميائية تغير الحياة وتنقذ الأرواح عند إعطائها لمنع التجلط. يعد الوارفارين أيضًا جزءًا أساسيًا من برنامج مبتكر لاستخدام عائدات الترخيص لتمويل الابتكار المستقبلي.
Back to top

أدى التعرف على مركب موجود في البرسيم الفاسد يسبب نزيفًا في الأبقار إلى اكتشاف الوارفارين.

مسلحًا بالمعرفة التي قدمها زملاؤه العلماء، ولكن مع وجود الكثير مما يجب اكتشافه، أعاد لينك ومساعدوه توجيه عمل مختبرهم نحو فهم الكيمياء الحيوية التي تعمل في قش البرسيم الفاسد. بدأوا بتطوير اختبار حيوي – وهو اختبار يستخدم حيوانات تجريبية صغيرة – لدراسة العمليات الكيميائية للتخثر وتحديد كيفية تفاعل هذه العمليات مع بيولوجيا الحيوان. ومن خلال تغذية أنواع مختلفة من القش للأرانب وسحب دمها، يأمل الباحثون في معرفة المادة الموجودة في البرسيم الفاسد والتي تعمل كمضاد للتخثر.
في عام 1939، بعد إتقان هذه التقنيات التجريبية، قام أحد مساعدي لينك، هارولد أ. كامبل، بعزل كمية ضئيلة من مادة بلورية نقية تمنع الدم من التجلط. تم إنتاج هذه المادة عن طريق تفاعل كيميائي بين الكومارين وبعض أنواع العفن التي تنمو عندما يبلل تبن البرسيم ويفسد. بمجرد أن قام كامبل بعزل مضاد التخثر الجديد هذا، تمكن زملاؤه مارك أ. ستاهمان وتشارلز ف. هيوبنر من تحديد تركيبه الكيميائي: 3,3’-ميثيلينيبيس (4-هيدروكسي كومارين).
وفي عام 1940، قام ستاهمان وهيوبنر بتصنيع مادة مماثلة في المختبر، وبالتالي التحقق من بنية الجزيء. وفي وقت لاحق، قام لينك وزملاؤه بتجميع أكثر من 100 مركب ذي صلة. كان لكل من هذه النظائر اختلاف طفيف في التركيب الكيميائي، ولكن جميعها أنتجت تأثيرات مضادة للتخثر مماثلة. التناظري الذي أطلقوا عليه اسم رقم 42، والذي تم تصنيعه بواسطة ستاهمان وميوشي إيكاوا (أحد مساعدي لينك الآخرين)، أصبح يُعرف لاحقًا باسم الوارفارين.
طلب كامبل وستاهمان وهيوبنر ولينك المساعدة في عام 1941 من مؤسسة أبحاث خريجي ولاية ويسكونسن (WARF)، وهي مؤسسة غير ربحية تدعم الأبحاث ونقل التكنولوجيا في جامعة ويسكونسن. وبمساعدة WARF، تقدم الفريق بطلب للحصول على براءة اختراع لاكتشافهم المحتمل للأدوية. وعلى مدى العقدين التاليين، حصل هؤلاء الباحثون الأربعة، إلى جانب العديد من زملاء العمل، على أكثر من 20 براءة اختراع حول المركبات والمشتقات والعمليات المتعلقة بمنع تخثر الدم. استخدمت WARF حماية الملكية الفكرية التي توفرها براءات الاختراع للتفاوض بشأن التراخيص مع الشركات المجهزة لتطوير وتسويق براءات الاختراع.
غطت أول براءة اختراع WARF المركب الذي تم تصنيعه في عام 1940. وقد أطلق عليه العلماء اسم “ديكومارول”، ودخل في مرحلة التجارب البشرية في عام 1941 في مستشفى ويسكونسن العام ومايو كلينيك. على مدار العقد التالي، أظهرت النظائر التي أعقبت الديكومارول مستويات متفاوتة من الفعالية وتأثيرات مختلفة في أنواع مختلفة من الحيوانات.

.يقلل الوارفارين من خطر الإصابة بالسكتة الدماغية

في المستقبل
كانت بعض المركبات التناظرية، وخاصة رقم 42، قاتلة للحيوانات الصغيرة، لدرجة أن بعض علماء ولاية ويسكونسن كانوا قلقين من أنها قد تعطي ديكومارول سمعة بأنها خطيرة. ومع ذلك، تقدمت WARF في تسجيل براءات الاختراع للنظائر، وبمساعدة Stahmann في الوقت المناسب، تمكنت من تقديم طلب للحصول على التناظرية 42 قبل أقل من شهر من انتهاء أهلية الحصول على براءة الاختراع. ثبت أن براءة الاختراع، التي حصل عليها كل من لينك وستاهمان وإيكاوا، كانت مصادفة. وأظهرت الاختبارات اللاحقة أنه على الرغم من أن النظير 42 قد يقتل الفئران والجرذان بالفعل، إلا أنه لم يكن سامًا بدرجة كافية ليشكل أي خطر كبير على الحيوانات الأكبر حجمًا، مثل الكلاب أو القطط أو حتى الأطفال الصغار الفضوليين.
وبعد أن أصبحت إمكانيات مكافحة الآفات واضحة الآن، قررت شركة Link أنها ستحتاج إلى اسم أكثر جاذبية. لقد قام بدمج الاختصار WARF مع المقاطع الأخيرة من الكومارين للتوصل إلى “الوارفارين”. وبعد الحصول على لقبه الجديد، دخل الرقم 42 إلى السوق في عام 1948، ولكن كسم للفئران فقط.
في غضون ذلك، استمرت الأبحاث على جميع المركبات المضادة للتخثر لتحديد أكثرها أمانًا وفعالية كمخفف للدم لدى المرضى من البشر. أظهر ديكومارول بعض النجاح كخيار علاجي ولكنه كان غير مستقر ومرهق عند تناوله في المستشفيات. أدت بعض التعديلات الإضافية في تركيبة الوارفارين إلى نتيجة مثيرة للسخرية: أثبت التناظري الأكثر فعالية في قتل الفئران أيضًا أنه الأكثر أمانًا والأكثر فعالية في منع جلطات الدم لدى البشر. يمكن إعطاء نسخة قابلة للذوبان في الماء، تُعرف باسم وارفارين الصوديوم، عن طريق الفم أو عن طريق الوريد، ويمكن إدارتها من خلال اختبارات الدم الروتينية والمتابعة، بدلاً من المراقبة الدقيقة المطلوبة للديكومارول.
تمت الموافقة على استخدام وارفارين الصوديوم للاستخدام البشري في عام 1954 وتم طرحه في السوق تحت الاسم التجاري كومادين. وسرعان ما أصبح سم الفئران الأكثر استخدامًا على نطاق واسع وأكثر مميعات الدم الموصوفة على نطاق واسع في العالم. سمح النجاح التجاري الواسع النطاق لـ WARF باستخدام عائدات براءات اختراع الوارفارين لاستثمار 16 مليون دولار (أو 144 مليون دولار بدولارات 2022) في مؤسسة الأبحاث في جامعة ويسكونسن ماديسون.
لقد أدى ربط اسم “وارفارين” بسم الفئران إلى بعض التردد بين الأطباء في التوصية به وبين المرضى في تناوله، ولكن سرعان ما تم التغلب على هذه المخاوف. في عام 1955، انتشرت أنباء مفادها أن الرئيس الأمريكي دوايت د. أيزنهاور قد أُعطي الوارفارين بعد إصابته بنوبة قلبية. وقد أقنعت الاختبارات السريرية المستمرة الأطباء بالفعل بأنه الخيار الأفضل المتاح، وساعد العلاج الفعال لقائد عالمي في إراحة عقول المرضى (كما فعل الاستخدام المتكرر للكومادين كاسم تجاري بدلاً من الوارفارين).
على أي حال، مع مرور السنين، أصبح الوارفارين الصوديوم أقل فعالية كسم، حيث طورت مجموعات القوارض المقاومة. استجاب العلماء من خلال تطوير جيل ثان من المركبات المضادة للتخثر (بما في ذلك بروديفاكوم، وديفيناكوم، وبروماديولون، وديفثيولون)، والتي أصبحت تسمى “سوبروارفارين”. لا يتم إعطاء هذه المواد الكيميائية الأكثر تقدمًا للبشر.
معدلات وصف الوارفارين آخذة في الانخفاض، لكنه لا يزال أحد أكثر العلاجات المستخدمة على نطاق واسع لجلطات الدم حتى يومنا هذا. ويقدر الخبراء أن حوالي 100 مليون وصفة طبية للوارفارين لا تزال تصدر على مستوى العالم كل عام.
لا يزال الوارفارين يستخدم لعلاج ملايين الأشخاص. وفي الواقع، فهو يظل مدرجًا في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية.