عقار إسكيندين-4 (Exendin-4: ) من لعاب سحلية جيلا (Gila )
إن مكون لعاب سحلية جيلا ذو الأهمية العلمية الأكبر هو الببتيد المعروف باسم إسكيندين-4. قام الباحثون بتطوير شكل اصطناعي من المكون – إكسيناتايد- والذي يستخدم الآن لعلاج مرض السكري من النوع الثاني. تحت الاسم التجاري بياتا ®، يتم وصف عقار إكسيناتايدانعادة لتعزيز فعالية العلاج الأولي لمرض السكري لدى المرضى. (لا يوصف هذا الدواء لعلاج مرض السكري من النوع الأول الأقل شيوعا، وهو أحد أمراض المناعة الذاتية). واليوم، يقوم العلماء باختبار عقار إكسيناتيد كعقار محتمل لعلاج لمرض الزهايمر.
أهمية سحلية جيلا
تم اكتشاف عقار إسكيندين-4 في عام 1990 من قبل طبيب الغدد الصماء الدكتور جون إنج في مركز إدارة المحاربين القدامى في برونكس، نيويورك. كان الدكتور إنج يستخدم فحوصات كيميائية لتحديد الهرمونات الجديدة، وقد أثار اهتمامه الأبحاث السابقة التي أجرتها المعاهد الوطنية للصحة (المعاهد الوطنية للحة والتي أظهرت أن سم بعض الثعابين والسحالي، بما في ذلك سحلية جيلا، تسبب في تضخم البنكرياس، حيث يتم تصنيع الأنسولين. ويشير هذا البحث إلى أن المركبات كانت بطريقة أو بأخرى تبالغ في تحفيز البنكرياس.
وقد أثار اهتمام الدكتور إنج عندما علم أن وسحلية جيلا، بعد فترات طويلة من عدم تناول الطعام، قادر على إبطاء عملية التمثيل الغذائي لديه والحفاظ على مستويات ثابتة للسكر في الدم دون التأثير على صحته. قام بفحص السم واكتشف الببتيد الذي أطلق عليه اسم إسكيندين-4 والذي يحفز تخليق وإطلاق الأنسولين من خلايا بيتا في البنكرياس.
ولدهشته، وجد الدكتور إنج أن إسكيندين -4 كان مشابهًا في كل من البنية والوظيفة لـ الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1(GLP-1 ) 1، وهو هرمون موجود في البنكرياس البشري يحفز إنتاج الأنسولين في البنكرياس، ولكن فقط عندما يكون إنتاج الجلوكوز مرتفعًا – على سبيل المثال، مباشرة بعد تناول الوجبة. يظل (GLP-1 ) نشطًا في الجسم لمدة دقيقتين تقريبًا، لكن يظل إسكيندين -4 نشطًا لساعات، مما يشير إلى أنه يمكن أن يكون علاجًا فعالًا وطويل الأمد لمرض السكري.
أبحاث واعدة لاستخدامات إسكيندين -4 لمعالجة أمراض مختلفة
في تسعينيات القرن العشرين، تعاونت الدكتورة جوزفين إيجان، الباحثة في المعهد الوطني للأبحاث، وزملاؤها مع شركة أميلين للأدوية لبدء الاختبار قبل السريري لعقار إكسيندين-4. بحلول عام 1999، أفادوا أن حقنة يومية واحدة من إكسيندين-4 تُعطى للفئران المصابة بداء السكري كانت كافية لتطبيع تركيز الجلوكوز في الدم، مع ظهور فوائد واضحة بحلول نهاية الأسبوع الأول من العلاج. وجدت الدكتورة إيجان ومعاونوها لاحقًا أن إسكيندين -4 يزيد من إنتاج الأنسولين ويحمي الخلايا المنتجة للأنسولين من التلف لدى البشر، وأن آثاره استمرت لساعات. وبعد المزيد من الاختبارات السريرية، تم اعتباره آمنًا وفعالًا، وحصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2005.
لكن القصة لا تنتهي عند هذا الحد. أثناء دراسة تأثيرات إسكيندين -4 على البنكرياس، وجدت الدكتورة إيجان وزملاؤها أنه يبدو أيضًا أن له تأثيرات مفيدة على الدماغ. على وجه التحديد، يحفز GLP-1 نمو الخلايا العصبية (تطوير الخلايا العصبية) في زراعة الخلايا، ويقوم كل من GLP-1 وإسكيندين -4 بحماية الخلايا العصبية الناضجة من موت الخلايا. في الواقع، تشير الأبحاث بشكل متزايد إلى أنه قد يكون هناك صلة بين بعض الاضطرابات التنكسية العصبية والخلل الأيضي. الأمل هو أن الأدوية، مثل إسكيندين -4 ، التي تعزز الوظيفة الأيضية، قد تكون مفيدة أيضًا في علاج الأمراض العصبية.
بناءً على هذه النتائج، قام الدكتور إيجان وآخرون في برنامج الأبحاث الداخلية التابع للمعهد الوطني للأبحاث باختبارإسكيندين -4 في النماذج الخلوية والماوسية للعديد من الأمراض التنكسية العصبية. النتائج واعدة. على سبيل المثال، باستخدام نموذج فأر لمرض هنتنغتون، وجدوا أن الإكسندين-4 يقلل من تراكم بروتين هنتنغتين المتحور، المتورط في بداية المرض وتطوره. كما أدى العلاج أيضًا إلى تحسين الوظيفة الحركية وإطالة فترة البقاء على قيد الحياة لدى الفئران المصابة بمرض هنتنغتون.
وفي دراسات أخرى، وجد الباحثون أن إسكيندين -4 قلل بشكل كبير من مستويات بروتين أميلويد بيتا (السمة المميزة لمرض الزهايمر) وجزيئه السلائف في نماذج الفئران المصابة بهذا الاضطراب. كما أثبت فائدته في النماذج الخلوية والحيوانية لاضطراب تنكس عصبي آخر، مثل التصلب الجانبي الضموري ، أو مرض لو جيريج.
إسكيندين -4 و مرض الزهايمر
يقوم المعهد الوطني للشيخوخة الآن بتجنيد متطوعين لإجراء تجربة سريرية لـ إسكيندين -4 بين كبار السن الذين يعانون من مرض الزهايمر في مرحلة مبكرة أو ضعف إدراكي خفيف ، والذي يؤدي غالبًا إلى مرض الزهايمر. يجب أن يكون عمر المشاركين 65 عامًا أو أكثر، وأن يكون لديهم مشاكل في الذاكرة، وأن يعيشوا في منطقة بالتيمور.
يقول الباحث الرئيسي الدكتور ديميتريوس كابوجيانيس: “نحن متحمسون جدًا لهذه الدراسة. إن الاكتشاف غير المتوقع بأن إسكيندين -4 له تأثيرات وقائية عصبية في النماذج الحيوانية لمختلف الأمراض التنكسية العصبية يفتح الباب أمام اختبار هذا الدواء كعلاج لعدد من الأمراض البشرية المدمرة، مثل مرض الزهايمر.
“يقول الدكتور إيجان:”أعتقد أن حقيقة أننا تمكنا من تناول هذه المادة الموجودة في الطبيعة والنظر في استخدامها بطرق متنوعة بشكل لا يصدق – لعلاج مرض السكري، وربما لعلاج الأمراض العصبية – تضيف إلى مجموعة الدعم المتزايدة لوجود صلة بين الغدد الصماء. ويضيف الدكتور إيجان. “يوضح هذا البحث أيضًا طريقة جديدة للتفكير في العلاجات. وبدلاً من “دواء واحد لمرض واحد”، يجب أن نفكر في تصميم أدوية تؤثر على أمراض متعددة.
العديد من الأدوية التي نستخدمها اليوم بدأت رحلتها من مقاعد البدلاء إلى مرحلة البحث السريري . ولكن هذا بالتأكيد ليس هو الحال بالنسبة لجميع الأدوية. في الواقع، العديد منها لها أصول غريبة، بما في ذلك العقاقير الرائجة ( Ozempicو Wegovy ) ، والتي كانت مستوحاة من سم لعاب السحلية جيلا.
أسفرت الأبحاث التي أجريت على إكستندين-4 بأنه يعطي سيماجلوتيد، وهو مشتق من الجزيء ولكنه يبقى في الجسم لفترة أطول بكثير، مما ينتج عنه التأثير الدوائي المطلوب. وهذه هي الطريقة التي ظهر بها دواء Wegovy وOzempic، وكلاهما يحتوي على مادة سيماجلوتيد.
